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发酵工程的进步

发酵工程的进步

精诚所至铸就辉煌

1963年，张嗣良以优异成绩毕业于我国第一个抗生素制造专业——华东化工学院抗生素制造工学专业。他曾先后担任华东化工学院化学合成制药教研组主任，华东化工学院制药厂厂长兼总工程师，华东化工学院生化工程研究所所长，华东理工大学生物工程学院副院长、教授，华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室副主任，国家生化工程技术研究中心(上海)主任，上海国强生化工程装备有限公司总经理等职务。

张嗣良教授是我国现代发酵工程研究领域的重要开拓者之一，可以说，张教授的工作履历实际上也真实地记录了我国发酵工程发展的历史。他在解决实际工程问题的过程中凝炼出科学问题，通过基础研究、关键共性技术研究及发酵产品的应用技术研究，将生命科学和工程学研究相结合，解决了一系列重大工程问题，其研究成果曾获4项国家科技进步二等奖。

我国当代发酵工程每一项重大的技术进步都凝聚着他的心血与汗水。如今普遍实现的发酵过程在线计算机控制的第一个开拓者便是张嗣良教授，后来他又作为国家医药总局计算机推广领导小组领导人员将这项技术在全国推广。10多年前，张教授突破了传统的思维框架，大胆地提出了一个新的颠覆性方法，一举改变了我国落后的发酵工艺研究与过程优化技术，该方法现已成为通用技术并在国内产生了重大效益。近年来，为了克服落后的发酵过程逐级放大技术，他又引进化学工程计算流体力学研究与生理特性研究相结合，发展了新的生物反应器放大技术，可一次成功放大7000倍，这样我国发酵工业界可以毫不费力地建造起巨型发酵罐，我国从此甩掉了技术落后的“帽子”而成为世界上第一发酵大国。为了把国外进口装置的昂贵价格打压下去，他积极致力于商品化发酵工程装置的现代化研究，终于形成了我国自己的支撑工业装备体系。他积极致力于用于抗体疫苗生产的大规模动物细胞培养研究，设计建造出了我国自己的动物细胞反应器。他呼吁可持续发展，努力推进生物基化学品和生物能源研究，并做出了具体的研究贡献。他呼吁加强生物过程传感器研究，由此形成了尾气质谱仪、活细胞传感器、稳定性同位素过程代谢流研究等国家级攻关课题，动员了我国一批仪表企业或研究单位投身于为发酵工程研究提供先进仪器仪表。由于张嗣良教授的积极努力，在我国立项启动了国家重大科学仪表设备开发专项《高通量优选仪器开发及应用》。总经费高达一个多亿的高通量筛选工作也是他所支持的来自全国各部门的各有关课题组承担的，他希望以此形成我国自己的高性能菌株筛选平台技术，使我国从发酵大国向发酵强国迈进。随着生物技术的迅速发展，面对生物过程大数据时代，如何走出思维的困境和不开悟，张教授提出不要被自己固有的思维方式所困住，在我国最早提出了生物过程系统生物学研究，必须转型研究与发展。

这不懈的推动和努力，反映了张嗣良教授50多年所取得的主要成绩，毋庸置疑他是我国发酵工程科技领域“泰斗式”的人物。他对生物技术产业化所做出的突出贡献，也得到了中央有关领导的积极肯定。

研精覃思不懈探索

在张嗣良教授从事发酵过程工程研究漫长的50多年里，他做出的一项重要研究就是把发酵过程研究的多尺度工程学方法与生物学研究相结合，从而实现了发酵过程优化与放大。

生命科学和生物技术的发展，使得人们对细胞生理代谢特性和微观调控机理的认识变得越来越清晰，但人们对细胞内所有基因表达等机制的全局了解是有难度的，即发酵过程局部与全局、静态与动态优化的关系就成为发酵工程技术进步的难点。张教授的研究工作证实了原有的基于宏观动力学的工程学方法有着很大局限性。他首先以新的思维方法，从工程科学方法上入手，再与生命科学研究相结合，形成了多尺度生物过程优化理论与方法，由此可在众多因素中找出发酵过程优化调控时的敏感生理状态或操作参数，实现了过程的优化与放大。为此，形成了生物过程时空多尺度的有关理论与方法，并重点解决了以下几个关键共性技术问题。

张嗣良教授开发了用于细胞生理代谢特性检测分析技术与方法，为建立发酵过程多尺度相关分析提供数据基础。先后建立了用于细胞生理代谢参数检测的先进传感技术平台、用于细胞生理参数相关分析的模型、基于13C微观代谢流分析方法、发酵过程数据处理和远程分析的计算机互联网系统等。在多尺度参数相关方法的指导下，开发出计算机实时数据处理软件，以参数相关特征为依据，在海量数据中探明过程优化关键参数，进而指导发酵工艺、设备设计或菌种改造。这些技术与方法在青霉素、乳酸、红霉素等大宗发酵产品的工业生产上得到了成功应用，为华北制药[4.87% 资金研报]等企业的技术进步做出了重要贡献。

基于微观与宏观相结合的发酵过程代谢流分析，实现菌体细胞微观代谢特性的宏观观测与调控。张嗣良教授提出了两种基本方法：其一，是按照多尺度关联与调控的要求，采集发酵过程宏观与微观参数，研究宏观细胞生理状态、反应器流场状态特征与微观机制的关联；其二，实现分批发酵动态13C微观代谢流测量及实验室联动发酵罐同步培养，通过参数关联分析，实现发酵过程优化。如基于此项技术的某制药厂的维生素B12生产的重大突破。

张教授还建立了大型生物反应器流场特性与细胞生理特性研究相结合的发酵过程放大技术。目前发酵过程放大时主要采用化学工程相似论分析法，由于实际效果差，不得不采用人工经验逐级放大方法。张嗣良教授认识到生物反应器中存在温度、基质浓度、剪切和溶解氧浓度等的流场分布，通过与细胞之间的相互作用而最终对生理代谢产生影响，因而提出了反应器流场特性与细胞生理特性研究相结合的发酵过程放大技术。通过采用计算流体力学（CFD）进行流场特性研究，再与多尺度参数相关分析相结合，把实验室研究所得的敏感生理参数用于工业规模放大。目前有关这方面的工作已逐渐被工厂企业与设计部门所接受，成为现代发酵工程放大设计的基本方法。